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药学院张海涛课题组在《Nature Communications》上报道药物靶标缓激肽受体的结构信息及激活机制

发布时间:2022/02/08      信息来源:药学院办公网   |   浏览:37

 202227日,金沙官方版下载张海涛研究员团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“Cryo-EM structures of human bradykinin receptor-Gq proteins complexes的研究论文。该研究利用冷冻电子显微镜技术,解析了人源缓激肽受体B2R与两种天然肽类配体及Gq蛋白的复合物结构,结合功能试验结果,系统阐明了B2R的配体结合、受体激活及Gq蛋白偶联的分子机制,为基于结构的B2R靶向药物研发提供了关键信息。

 2型缓激肽受体(type 2 bradykinin receptorB2R)属于G蛋白偶联受体(GPCR),是激肽释放酶—激肽系统(KKS)的重要组成部分。其通过结合体内的激肽类物质而调控多种生理功能,如疼痛、炎症、血管舒张、血液循环等。在病理情况下,受体功能紊乱会引起遗传性血管水肿,需用B2R靶向药物艾替班特进行治疗。然而,近十几年来,靶向B2R的药物开发均在临床试验中失败,亟需B2R受体的分子结构来助力新型药物的研发工作。

 Bradykininkallidin均是人体内的激肽物质,由激肽原裂解产生。研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术,解析了B2R-Gq-bradykininB2R-Gq-kallidin蛋白复合物的高分辨率结构(分辨率分别为3.0Å2.9Å)。该研究发现肽类配体主要通过配体分子内的氢键及与B2RArg196Ile213形成氢键而在结合口袋中呈现S型的结合构象。配体C末端的PheB2R中保守的toggle switch Trp283)相互作用促使跨膜螺旋TM6的胞内部分及PIF motif中的Phe279外移,导致稳定B2R处于非激活态的DRYNPxxY motifs的构象发生变化,进而在胞内侧打开了Gq蛋白结合口袋。Gq蛋白的偶联主要通过其C末端的α5螺旋实现,该螺旋与B2R形成了大量的极性及疏水相互作用。有趣的是,B2R的第三个胞内环ICL3和第八个螺旋helix 8均参与了Gq蛋白的偶联,对Gq蛋白的招募及G蛋白的亚型选择性起着重要作用。以上成果不仅从分子水平上系统阐释了配体结合—B2R激活—Gq蛋白偶联的完整机制,而且发现了配体结合的关键位点,为基于B2R结构的药物设计及相关疾病的治疗提供了新思路。

缓激肽受体B2R的激活机制



Gq蛋白与缓激肽受体B2R的结合方式


 本文第一作者为金沙官方版下载博士研究生沈金康,通讯作者为金沙官方版下载张海涛研究员。浙江大学冷冻电镜中心为本研究的样品制备和数据收集提供支持。本课题受到国家重点研发计划、国家自然科学基金和国家科技重大专项等项目的支持。


   原文链接:www.nature.com/articles/s41467-022-28399-1